---

Farmakológiai vizsgaanyag: Ösztrogének és SERMs

---

I. ÖSZTROGÉNEK

Az ösztrogének kémiája és csoportjai

---

Bioszintézis

---

Hatásmechanizmus

1. Diffundálnak a sejtmembránon át
2. Kötődnek a nukleáris ösztrogénreceptorhoz (ERα vagy ERβ – különböző kromoszómákon kódolva, eltérő szöveti eloszlás)
3. A hormon-receptor komplex az ösztrogén-response element (ERE) DNS-szekvenciához kapcsolódik
4. Genomiális transzkripció → fehérjeszintézis

---

Estradiol (17β-ösztradiol)

• Természetes, premenopauza legfontosabb ösztrogénje
• Farmakokinetika: orálisan gyorsan bomlik (first-pass), ezért inkább transzdermálisan, vaginálisan, vagy injekció formájában alkalmazzák; az orális forma mikronizált vagy észterezett
• Indikációk: menopauzális hormonterápia (MHT), hypoestrogenismus, osteoporosis megelőzése, gender-affirming terápia
• Mellékhatások (ld. ösztrogénosztályos hatások)

---

Konjugált ösztrogének (CEE – Conjugated Equine Estrogens)

• Vemhes kancák vizeletéből nyert természetes ösztrogén-keverék: főleg ösztron-szulfát, ekvilin, equilin stb.
• Orálisan aktív
• Indikációk: MHT, osteoporosis, urogenitális atrófia
• A WHI-vizsgálatban tanulmányozott fő szer

---

Ösztriol (Estriol, E3)

• A leggyengébb természetes ösztrogén; főleg a terhességben termelődik a placentában
• Metabolit, rövid féléletidő
• Helyi (vaginális) alkalmazásban hasznos urogenitális atrófiában, mert szisztémás hatása minimális
• Nem stimulálja az endometriumot ugyanolyan mértékben, mint E2

---

Etinilösztradiol (EE – Ethinyl Estradiol)

• Szintetikus, orálisan erősen aktív ösztrogén
• A C17-es etinilcsoport megakadályozza a máji inaktiválást
• Fő felhasználás: kombinált fogamzásgátló tabletták (COC) összetevője
• Kis dózisban (20–35 µg) hatékony
• Farmakokinetika: jól szívódik fel, hosszú féléletidő az orális metabolizmussal szemben, enterohepáris keringés
• A szisztémás hatások (trombóziskockázat, lipid-profil) az EE-tartalmú COC-okhoz köthetők

---

Az ösztrogének farmakológiai hatásai (vizsgán fontos)

• Hányinger, mellkényes fájdalom
• Thromboembolizmus, myocardialis infarktus (különösen dohányzóknál)
• Emlőrák és endometriumrák kockázata ↑ (az utóbbi csökkenthető progesztinnel kombinálva)
• Epekőképződés
• Fejfájás

• Ösztrogén-függő daganat
• Thromboembolia az anamnézisben
• Terhesség
• Májelégtelenség

---

II. SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators)

---

Tamoxifen

• Vegyület: triphenylethylen, a transz forma antiestrogenként hat
• Hepatikus metabolizmus: N-dezmetil-tamoxifen és a legaktívabb 4-hidroxitamoxifen (CYP2D6 közvetíti!)
• Szöveti hatásprofilja:

• Indikációk:
  • ER-pozitív emlőrák kezelése (metasztatikus, adjuváns mastectomia/sugárkezelés után)
  • Emlőrák megelőzése magas kockázatú betegekben
• Mellékhatások:
  • Hőhullámok
  • Endometriumrák ↑ (agonista hatás miatt!)
  • Thromboembolizmus ↑
  • Szemészeti toxicitás (retina, kornea)
• Kontraszt raloxifennel: a tamoxifen stimulálja az endometriumot, a raloxifen nem!

---

Raloxifen

• Vegyület: polihidroxi, nonsteroidos benzotiofén mag
• Szöveti hatásprofilja:

• Indikációk:
  • Postmenopausalis osteoporosis kezelése és megelőzése
  • Magas kockázatú postmenopausalis nőkben invazív emlőrák megelőzése
• Mellékhatások:
  • Hőhullámok (menopauzás tüneteket nem enyhíti, sőt súlyosbíthatja!)
  • Thromboembolizmus ↑ (mint tamoxifen)
  • Lábgörcsök
  • Nincs endometrium-stimuláció (ez előnye tamoxifennel szemben)

---

Clomifen (Klomifén-citrát)

• Vegyület: triphenylethylen; két izoméra:
  • Zuclomifen (cisz): gyenge ösztrogén agonista
  • Enclomifen (transz): potens ösztrogén antagonista
• Hatásmechanizmus:
  • A hypothalamusban blokkolja az ösztrogén negatív feedback-jét → ↑ GnRH szekréció → ↑ FSH + LH → ovuláció-indukció
  • Részleges agonista/antagonista: az alacsony ösztrogén-szint miatt a hypothalamus "úgy érzékeli", nincs elég ösztrogén → fokozza a GnRH-t
• Fő indikáció: anovulációs meddőség (pl. PCOS)
• Alkalmazás: orális, ciklus 3–7. napján
• Mellékhatások:
  • Hőhullámok
  • Többes terhesség kockázata ↑ (többes ovuláció)
  • Ovariális hiperstimulációs szindróma (OHSS) – ritkábban, mint gonadotropinoknál
  • Látászavarok (visszafordítható)
  • Méhnyakváladék megváltozása (antiösztrogén hatás → csökkent fertilitás a méhnyakban, ellentétes cél!)

---

III. Összehasonlító táblázat (vizsgaspecifikus)

---

IV. Thrombosis-kockázat összefoglalása

• Ösztrogének (EE különösen) → hepatikus koagulációs faktorok ↑
• Tamoxifen, raloxifen → hasonló mechanizmussal

---

V. Fogamzásgátló vonatkozások (etinilösztradiol)

1. ↓ FSH → gátolja a folliculogenesist és az ovulációt
2. ↓ LH csúcs → nincs ovuláció
3. Endometrium-atrófia → implantáció gátlása
4. Méhnyakváladék megvastagodása

---

VI. Emlékeztetők vizsgára

• Estradiol > Estron > Estriol – potencia sorrendben
• Az ösztriol a leggyengébb, de terhességben a legmagasabb szinten van
• Az etinilösztradiol nem-természetes, de az orális fogamzásgátlók oka a trombózis kockázatnak
• A tamoxifen az egyetlen SERM, amelyik fokozza az endometriumrák kockázatát (agonista)
• A raloxifen nem csökkenti a menopauzás hőhullámokat (sőt fokozhatja), de védi a csontot anélkül, hogy az endometriumot stimulálná
• A clomifen ovulációt indukál, nem fogamzásgátló!
• Aromatáz-gátlók (anastrozol, letrozol, exemestan) különböznek a SERMs-től: nem az ER-t blokkolják, hanem az ösztrogén-szintézist gátolják; postmenopausalis emlőrákban tamoxifennel egyenértékűek vagy jobbak